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就在册立孙亮为太子的这一年，孙权还宣布接到神人所授的书册，将次年改元为太元元年，同时册立太子孙亮的母亲潘夫人为皇后。
这位潘皇后是孙权第一位、也是唯一一位在任的皇后，她是会稽郡人，父亲是一名县吏，犯罪被判处死刑，按法律潘皇后和她的姐姐都被罚为官家奴婢，在宫里的织室做苦工，一次偶然的机会孙权看到她，把她召进后宫，后来生下了孙亮，从而改变了命运。
史书对这位潘皇后评价不高，认为她为人阴险、妒忌，又特别会讨孙权欢心。步夫人死后，孙权最喜欢的人其实不是她，而是袁术的女儿袁夫人，袁夫人有节行，但没有生下儿子，孙权想立她为皇后，袁夫人因为自己没有儿子而固辞。潘夫人立为皇后，对袁夫人加以谮害，有些事已经在宫中传开了。
还是这一年，孙权听说临海郡的罗阳县出了位神人，名叫王表，这个人在民间被传得神乎其神，说他言谈饮食虽然与常人没有区别，但有本事让人看不到他的身体，是一位隐形人。孙权于是派中书郎李崇去把这个人迎进宫中，带去的有辅国将军、罗阳王的印绶，准备把这两项官职授予王表。张昭为孙氏三代人辛苦了一辈子，临死才是辅吴将军，一个江湖骗子轻松就能登此高位，张昭地下有知，情何以堪？
王表随李崇出来，还带着一个叫纺绩的婢女，一路之上与各地郡县长官交谈，没有能难倒王表的，每过高山大河，王表都让婢女鼓捣一些神秘仪式，说是与山神河神互通消息。
王表到建业后，孙权在皇宫东门苍龙门外为他建起府邸，经常派大臣前去请王表预测水旱灾害，往往都能应验，孙权对王表深信不疑。
吴大帝太元元年（251）8月，江东有多地突遭大风袭击，江海涌溢，有的地方平地水深八尺以上，从曲阿传来消息，孙权父亲孙坚的高陵所有松柏都被大风吹倒了，吴郡郡治所在地南城门居然被大风吹起，又落到地上。
太子、丞相不得善终，大臣广受株连，孙吴的国运就像孙权的身体状况一样一天不如一天了。孙权下诏大赦天下，此前他以中原尚未一统为由不同意郊祭，现在下诏在南郊进行祭祀。
这时已经到了冬天，从南郊祭祀回来后孙权受了风寒，病倒了。孙权不得不认真考虑身后的事，新太子年幼，看来也得效仿魏蜀来一次托孤了。孙权跟大家商议可向谁托付后事，朝中文武一致认为非诸葛瑾的儿子诸葛恪莫属。
诸葛恪是孙吴政坛新生代的领军人物，目前担任大将军，陆逊死后代替他统领荆州事务。孙权虽然从小就喜欢这个年轻人，这些年对他也刻意栽培，而诸葛恪在平息山越与曹魏交战中立下不少战功，显示出一定才干，但孙权认为诸葛恪有刚愎自用的毛病，心中犹豫。
孙峻上书孙权，认为诸葛恪足以辅国，朝中官员没有人能比得上他的才干，力保诸葛恪。孙峻是孙权晚年最信任的本家子弟，他的话还是有相当分量的，孙权于是下了决心，征诸葛恪回建业。
在病床前，孙权向诸葛恪托孤，在场的还有中书令孙弘、太常卿滕胤、将军吕据、侍中孙峻等人，滕胤是孙权堂弟孙奂的女婿，原任会稽郡太守，不久前被孙权召回担任太常卿，吕据是吕范之子，目前担任荡寇将军。
孙权对诸葛恪等人说：“我病得不轻，恐怕不能跟你们再相见了，国事就托付给你们了。”诸葛恪流着泪，对孙权说：“我和众大臣身受陛下大恩，当不惜献出生命以执行您的诏令，希望陛下安定心情，减少忧虑，不要把身外之事挂在心上。”
孙权于是升诸葛恪为太子太傅，朝廷的日常工作由诸葛恪主持，只有杀人的大事需要事先禀报。孙权还升孙弘为太子少傅，仍兼任中书令；升孙峻为武卫将军，掌管禁军；升吕据为太子右都督，负责军事。这样就形成了以诸葛恪为首，以孙弘、滕胤、吕据、孙峻为辅的辅政班子，这种结构想必是孙权精心设计的，刘备托孤于诸葛亮，曹丕托孤于曹真、曹休、司马懿、陈群，曹叡托孤于曹爽、司马懿，在孙权看来都不成功，托孤给一个人，容易形成权臣，帝王反成傀儡；托孤给多人，不容易形成核心，大家互相设防，效率低下；托孤给两个人，就更不可取，不内斗都不由人。
孙权以诸葛恪为首辅，让他发挥才干，放手辅佐幼帝振兴孙吴，但又给他安排了一个助手团队，里面有宗室，有亲属，有近臣，也有老将后代，他们分别掌管军政事务和禁军，是助手也是监督者，诸葛恪如果有异心，无法一手遮天。
诸葛恪上任后尽心尽力，对于国家法令中有不合时宜的都逐条列举向孙权禀报，孙权对他的意见均表示同意。
吴大帝太元二年（252）元旦，病榻上的孙权下诏，册立太子以外的其他几个儿子为王。孙权共七个儿子，长子孙登、次子孙虑、四子孙霸已死，在世的除太子孙亮外还有三个，包括被废为庶人的孙和，他们都被封为王。
孙和被废后一直过着提心吊胆的日子，突然接到诏令被封为南阳王，驻守在长沙；孙权的五子孙奋被封为齐王，驻守武昌；孙权的六子孙休被封为琅邪王，驻守虎林。
孙权之所以这样安排，同样也是为巩固太子继位后的政权所考虑，孙权希望孙亮执政后有三个哥哥在外为依托，皇位坐得更稳当。
然而有人对孙权确定的辅政方案有不同想法，这个人是潘皇后，她刚当上皇后没几天，野心却异常膨胀，潘皇后派人找到朝廷中书令孙弘，向他询问吕后称制的情况。汉高祖刘邦死后皇后吕雉之子刘盈继位，政权实际上由吕后掌管，刘盈后来死了，吕后干脆临朝称制，成为事实上的皇帝，分封吕氏子弟为王侯，掌管军权，又任命亲信审食其为丞相，掌握朝政。
按照潘皇后的想法她的儿子一旦登上天子之位，就不劳诸葛恪等人辅政了，她可以包办。可是潘皇后没成为第二个吕后，在侍奉孙权期间由于过度劳累，她病倒了，宫人们趁其昏睡，一起动手把她缢杀，之后假称是被恶鬼所害。看来潘皇后的人缘差到了极点，就连身边的人都这么厌恶她，只是纸里包不住火，这件事的秘密还是泄露了，有六七个人被杀。
到了这一年的2月，孙权再次下诏改年号为神凤。
孙权病情加重，众人多次请王表为孙权请福，王表承受不住巨大的压力，找个机会溜了。
4月26日孙权驾崩，享年71岁。
在不到两年时间里，司马懿、孙权先后去世。陈寿评价孙权是勾践那样的奇才，是一代英豪，他继承父兄的事业，独据江南，与魏、蜀形成三足鼎立之势，成就了一番大业。但也指出孙权性格好犯忌，喜杀戮，到了晚年，这些缺点更加明显。裴松之则认为孙权废弃毫无过失的太子，为国家大乱埋下了祸根。
孙权死后太子孙亮继位，由于他中途被废，死后没有皇帝的庙号，也是一位“少帝”，史书用他被废后的爵位称其为会稽王。
孙亮继位后改年号为建兴，谥父亲孙权为大皇帝，史书称吴大帝。建业附近有座钟山，因孙权祖父名孙钟，为避讳改其名为蒋山，孙权的陵寝就在蒋山之下，称蒋陵。今天的具体位置在南京市东郊的钟山南麓，随葬的还有步夫人和潘皇后。